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替硝唑合成工艺的改进_张珩[1]--原工艺使用乙硫醇_图文

第 19 卷第 6期 2 00 2 年6 月









Vol. 19, N o. 6 Jun. 2 0 0 2

FINE CHEMICALS

医药与日化原料

替硝唑合成工艺的改进
张 珩, 陈 中, 杨艺虹, 杨建设
430073) ( 武汉化工学院 制药系, 湖北 武汉

摘要 : 研究了合成 1 -[ 2 - ( 乙磺酰基 ) 乙基 ]- 2 - 甲基 -5 - 硝基 - 1H - 咪唑 ( 替硝唑 ) 的工艺改进。 以甲硝 唑为原料 , 经硫酸、 溴化铵溴化 , S- 乙基异硫 脲在碱性条 件下硫 醚化 , 再经过 氧化氢 在甲酸 中氧 化后得替硝唑 , 总收率达 46 62% 。讨论了 硫醚化反应中 , 碱性催化 剂用量、 反应温 度及反 应时 间对产量的影响。 关键词 : 替硝唑 ; 甲硝唑 中图分类号 : T Q463 文献标识码 : A 文章编号 : 1003- 5214( 2002) 06- 0332- 03

替硝 唑 ( t inidazole, A) 化学 名为 1 -[ 2 - ( 乙磺 酰 基) 乙基]- 2 - 甲基 -5 - 硝基 - 1H - 咪唑, 是目前临床广泛 应用的抗厌氧菌及抗原虫感染的药物。该药透过微 生物细胞膜, 破坏厌氧菌的 DNA 链或抑制其合成 , 可治疗腹膜炎、 子宫内膜炎、 皮肤及软组织感染、 牙 龈炎、 泌尿及生殖道滴虫感染等疾病
[ 1, 2]

再经多次脱色处理 , 操作较繁, 且收率不高。在硫醚 化反应中, 采用乙硫醇与金属钠作用生成乙硫醇钠, 再与 1 -( 2 - 卤代乙基)- 2 - 甲基 -5 - 硝基 - 1H - 咪唑 ( C) 反 应而得 1 -[ ( 2 - 乙硫基 ) 乙基 -2 - 甲基 -5 - 硝基 - 1H - 咪唑 ( D) 。但乙硫醇的沸点 较低, 易挥发 , 且极臭有毒, 其与金属钠的反应需绝对无水 , 操作条件苛刻。作 者对原工艺的改进为 : ( 1) 卤化反应, 采用价廉易得 的溴化铵和硫酸在少量水溶液中进行溴化 , 可得高 收率的 C 2 , 且不需精制可直接用于下步反应, 溴化 成本降低, 操作简便, 三废减少。 ( 2) 硫醚化反应 , 采 用S - 乙基异硫脲代替乙硫醇, 在碱性条件下进行硫 醚化, 且实行分段控制温度。( 3) 以水为重结晶溶剂 取代原工艺用苯或乙醇等有机溶剂, 改进了 A 的重 结 晶 工 艺。 使 收 率 较 高, 质 量 较 好 , 总 收 率 达 46 62% ( 以 B 计 ) 。其合成路线如下 :


[ 3, 4]

替硝唑的合成方法国 内外文献报道较 多

,

目前大多采用两种基本原料, 即以 2 - 甲基 -5 - 硝基咪 唑或以 甲硝 唑 ( m et ronidazole, B) 为原 料合 成替 硝 唑。由于 B 是 A 的同类药物 , 来源广泛 , 便宜易得 , 因此以 B 合成 A 是一种具有工业化应用价值的合 成工艺。 此工艺以 B 为起始 原料, 经卤 化、 硫醚化 和氧 化合成替硝唑。其合成路线为 :
N H3C NO2 N CH 2 CH 2 OH ( B) N H3C NO2 N CH 2 CH 2 SCH 2CH 3 ( D)
氧化 卤化

N H3C NO 2 N CH 2CH 2 X ( X = Cl, C 1 ; X = Br, C 2 ) N H 3C N O2 N CH 2 CH 2 SO 2 CH 2CH 3 ( A)
硫醚化

N NO2 H 3C N CH2 CH 2 OH ( B)
NH 4 Br, H 2 SO 4 115 , 24 h

N NO2 H 3C N CH2 CH 2 Br ( C2 )

NH 2 CH 3 C H 2 SCNH2 , NaOH C2 H 5 OH, 50 , 24 h

N NO 2 H3C N CH 2 CH 2 SC 2 H 5 ( D)
H2 O 2 , H COOH 85~ 90 ,6 h

N NO2 H3C N CH 2 CH 2 SO 2C 2 H 5 ( A)

据文献[ 5, 6] 报道的原 工艺, 卤 化反应 是将 B 采用氯化 得 1 -( 2 - 氯乙 基 )- 2 -甲基 -5 -硝基 - 1H -咪唑 ( C 1 ) 或溴 化得 1 -( 2 - 溴 乙基 )- 2 - 甲基 -5 - 硝基 - 1H -咪 唑( C 2 ) , 溴化用溴素、 三氯化磷在有机溶剂中溴化。 溴素价贵 , 溴化产物呈褐色, 反应完毕, 需回收溶剂 ,
收稿日期 : 2001- 11- 12

1

实验

1. 1 1 -( 2 - 溴乙基)-2 - 甲基 -5 - 硝基 -1H - 咪唑的合成 在反应瓶中 , 依次加入 B 225 g ( 1 32 mol) 、 溴

第6期



珩 , 等 : 替硝唑合成工艺的改进

333

化铵 168 g ( 1 71 mol) , 水 143 mL , 搅拌混合 , 并缓 慢滴加浓硫酸 176 mL ( 3 3 mol) , 加毕后, 控制温度 在 115 左右反应 10 h 。反应毕, 在冷却和搅拌条 件下用 w ( NH 4 OH ) = 25% 溶液 405 m L 中和至 pH = 4~ 5, 析出淡黄色固体。经抽滤、 水洗、 干燥后得 C2 264 8 g( 85 71% ) , 熔点 78~ 80 80~ 81 1. 2 ( 文献[ 4] 熔点 ) 。不需纯化 , 可直接用于下步反应。

2

讨论
硫醚化反应是此工艺中最关键的一步反应 , S -

乙基异硫脲需适当过量。碱催化剂的用量、 反应温 度、 反应时间 , 对硫醚化反应结果影响很大。为此, 对上述影响条件进行了考察 , 见表 1。
表1 碱催化剂、 反应温度、 反应时间与产量关系表
m ( NaOH ) / g 57 / t/ h 55~ 60 10 66 73. 5 73. 5 82. 5 82. 5 75~ 80 15 38. 94 66 25, 50 8, 24 89. 90 73. 5 25, 50 8, 24 117. 47 82. 5 25, 50 8, 24 102. 11

1 -[ ( 2 - 乙硫基 ) 乙基 ]-2 - 甲基 -5 - 硝基 -1H - 咪唑 的合成 在干燥的反应瓶中, 依次加入硫脲 70 5 g( 0 93
65~ 70 65~ 70 10 55. 49 10 48. 41

50~ 55 65~ 70 10 61. 32 15 47. 28

mol) 、 溴乙 烷 85 5 mL ( 1 14 mol) 、 无 水乙 醇 162 mL, 搅拌下逐渐升温至 60 制在 45~ 50 硫脲氢溴酸盐乙醇溶液。 在干燥的 反应瓶 中, 依 次加 入 C2 150 g ( 0 65 mol) 、 S - 乙基异硫脲氢溴酸盐乙醇液、 无水乙醇 750 mL、 氢氧 化钠 73 5 g ( 1 85 mol) , 于室温下搅拌 8 h, 得粉红色反应液, 然后升温至 50 搅拌反应 24 h。减压回收乙醇, 向剩余物中加入氯仿 225 mL , 搅 拌片刻, 过滤, 用氯仿洗涤滤渣 , 合并氯仿液, 减压回 收氯仿, 得深红色稠状物 D。不需纯化 , 可直接用于 下一步反应。 1. 3 1 -[ ( 2 - 乙磺酰基 ) 乙基 ]-2 - 甲基 -5 - 硝基 -1H -咪 唑的合成 在 反 应 瓶 中, 加 入 上 步 制 得 粗 品 D, w ( H COOH ) = 88% 溶液 375 m L, 搅拌至溶解 , 缓慢滴 加 w ( H 2 O 2 ) = 30% 溶液 240 mL 。反应放热 , 反应 液渐褪色, 滴毕, 控制温度在 85~ 90 搅拌反应 6 h。减压浓缩至一半体积 , 余液冷却, 用 w ( NH 4 OH ) = 25% 溶液 348 mL 中和至 pH = 5~ 6, 有大量桔黄 色针状结晶析出。抽滤、 干燥后 得粗品 A 91 23 g ( 收率 57 26% , 以 C 2 计) , 熔点 124~ 127 5 。 在反应瓶中 , 依次加入粗品 A 91 23 g, 蒸馏水 548 mL, 搅拌下缓慢滴加浓酸盐 56 mL, 滴加毕, 搅 拌 20 min, 固体 物溶解。加入活性 炭少许, 加 热至 沸, 煮 沸 15 min。过 滤, 除去活 性炭 , 得浅 黄色 滤 液, 在冷却下 , 用 w ( NH 4 OH ) = 25% 的溶液 65 m L 调反应液至 pH = 5~ 6, 有大量白色针状结晶析出。 抽滤、 干燥后得精品 A 86 67 g, 熔点 126~ 128 ( 文献 [ 6] 熔点 127~ 128 M S 符合结构特征。 ) , 精制收率 95% , 以 B 计总收率 46 62% ( 文献 [ 6] 总收率 37 11% ) 。 IR、 左右反应 4 h。温度控 蒸馏回收过量溴乙烷 , 得 S- 乙基异

m( D) / g 44. 15

注: C 2 和 S- 乙基异硫脲氢溴酸盐的用量同实验部分用量。

考察结果表明: 碱用量较少 , 反应时间较短, 反 应收率较低 ; 若碱用量过高, 在较高温度下反应, 反 应液呈黑褐色 , 并有胶状物形成, 使后处理较困难, D 的产量也较低。由 1 表可见 , 在考察的反应时间 内 , 将反应控制在两个温度级别下分段反应, 可得较 高产量的 D, 且硫醚化所得 D 不必精制, 可直接氧化 后得 A 。

3

结论
此工艺经过改进安全简便, 原料成本较低, 操作

条件温和, 对设备无特殊要求, 三废污染小 , 是一条 具有工业化应用价值的较好的改进合成工艺。 参考文献:
[ 1] [ 2] 陈见南 . 替硝唑及其前景 [ J] . 中国医药情报 , 1996, 2( 3) : 179 182. 熊德鑫 , 祝小枫 , 盛志勇. 替硝唑对厌氧菌体外抗菌活性的研究 [ J] . 中国抗生素杂志 , 1997, 22( 6) : 472- 476. [ 3] Caplar V , Sunjic V , K af jez F N . 1 -Substit ut ion in 2 -met hyl 4( 5)nitroimida , new synt heses of 1 -( 2-( ethylsulfonyl) et hyl)-2 met hyl5 -nitroimidazole[ J ] . J Het erocycl Chem, 1974, 11 ( 6 ) : 1055- 1060. [ 4] [ 5] 郭 春 . 替硝唑合成路线图解 [ J] . 中国医药工业杂志 , 1996, 27 ( 1) : 336. Reddy K C, K um ar K A, Srimannara G. Facile synthesis of t inidazole[ J] . Indian J Pharm Sci, 1982, 44( 1) : 6- 8. [ 6] M iller M W, H ow es H L, K asubick R V , e t al . A lklat ion of 2 met hyl5 - nitroimidazole[ J] . J M ed Chem, 1970, 13 ( 5) : 849 852.

作者简介 : 张 珩( 1956 - ) , 男, 江 苏 省南 京市 人, 武汉 化
工学院副教授 , 主要从事制 药工程 方面的 教学 和研究 工作 , 电话 : 027- 8795641。 ( 下转第 338 页 )

338

精细化工

F INE CHEM ICALS 按最优条件反应, 收率达 80% ; ( 2) 最优反应条件为:

第 19 卷

件下, 对肼基甲酸甲酯的收率影响不显著。采用低 w ( 水合肼) 数值, 会增加系统的能耗、 降低设备的利 用率, 但原料成本低。因此采用工业常用的质量分 数为 40 % 或 80 % 的水合肼为宜。 3. 4 n( 水合肼 ) n ( 肼基甲酸甲酯 ) 比例对碳酰肼 合成反应的影响 肼
[ 3]

在肼基甲酸甲酯合成反

应中 , n ( DM C) n ( 水 合肼 ) = 1. 0 0 9, 温度 70 , 时间 2 h 左右为宜; 起始原料采用工业上常用 的质量分数为 40% 或 80% 的水合肼较宜 ; 肼合成反应中 , n ( 水 合肼) 在碳酰 n ( 肼基甲酸甲酯 ) =

由于该反应相对较慢, 因此需采用过量的水合 。在反应温度 70 , 反应时间 4 h, n ( 水合肼 )

( 2. 0~ 2 5) 1. 0 较好。 致谢 : 本文得到 兰州 大学 李绍 白 教授 的指 导, 深表 谢
意!

n ( 肼基甲酸甲酯 ) 比例对碳酰肼合成反应的影响 , 结果见图 8。

参考文献:
[ 1] M anuel Slovinsky, Woodridge ll. Boiler additives for oxygen scavenging[ P] . U S : 4 269 717, 1980- 10- 06. [ 2] [ 3] 王大全 . 精细化工辞 典 [ M ] . 北京 : 化学工业 出版社 , 1998. 690 - 691. Lange Jr Paul H ( U S ) . Process f or making carbohydrazide[ P ] . E P: 0 103 400, 1985- 01- 29. [ 4] PhiL ip J Palermo. G as chromatographic det erminat ion of hydroxyet hyl hydrazine in t he presence of it s synt hesis by product s[ J] . Analyt ical Chemist ry, 1977, 49( 14) : 2213- 2215.

图8

n ( 水合肼 ) n ( 肼基甲酸甲酯 ) 对碳酰肼合成的影响

由图 8 可见, n ( 水合肼) n ( 肼基甲酸甲酯 ) = ( 2. 0 ~ 2 5) 1. 0 为好。

作者简介 : 李贵 贤( 1966 - ) , 男, 甘 肃 岷县 人, 甘肃 工业 大
学副教授 , 1989 年毕业 于武 汉化 工学 院化 学工 程与 工艺 专 业 , 2000 年于兰州大学获有机合成硕 士学位 , 主要 从事化 工 工艺和精细化 工的 教学 与科 研 工作 , 发 表 论文 多篇 , 电话 : ( 0931) 7579303 , 13008757186 。

4

结论
( 1) DM C 羰基化合成碳酰肼的工艺路线可行,

Synthesis of Water Treatment Preparation Carbohydrazide
Li Gui x ian
( College of Petrochemical Engineer ing , Univer sity of T echnology , Lanz hou 730050 , China)

Abstract: T he opt im al synthet ic processes and condit ions of carbohydrazide w ere studied. It w as show n t hat t he sy nt hetic process of carbohydrazide by carbony lation w it h dimet hyl carbonate ( DM C) w as practicable and t he yield was 80% in t he appropriat e operat ion conditions t hat n ( DM C) n ( hy drazine hydrate) w as 1. 0 0 9, reaction temperature w as 70 , react ion t ime w as 2 h, w ( hydrazine hydrat e) w as 40% or 80% in industry and n ( hydrazine hydrate) n ( methyl hydrazinof ormat e) was ( 2~ 2 5) 1. 0. Key words: dim et hyl carbonate; carbonylation; carbohy drazide
( 上接第 333 页 )

Improvement on the Synthetic Procedure of Tinidazole
ZHANG Heng, CHEN Zhong, YANG Yi hong, YANG Jian -she
( Dep ar tment of Phar maceutical T echnology , W uhan I nstitute of Chemical T echnology , W uhan 430073, China)

Abstract: A new synt hetic procedure of 1 -[ 2 - ( ethylsulfonyl ) et hyl]- 2 - met hyl5 - nitroim idazole ( tinidazoie ) is described. It was prepared f rom met ronidazole through brominat ion w ith sulfuric acid and ammonium bromide, thio - et herif icat ion w it h S - ethyl isothiourea and oxidation w it h hydrogen perox ide in formic acid. T he tot al yield reached 46 62% . In thio - et herif icat ion react ion, influences t he quant it y of basic cat alyst , reaction tem perature and reat ion t ime are discussed. Key words: tinidazole; met ronidazole


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